Op 30 november 1803 kochten de Verenigde Staten Louisiana van Napoleon. De Amerikaanse president Thomas Jefferson besloot twee ontdekkingsreizigers – Meriwether Lewis en William Clark – op pad te sturen om dit enorme terra incognita te verkennen.

Lewis & Clark is een bordspel waarin elke speler een expeditie leidt die het Noord-Amerikaanse continent wil doorkruisen. Hun doel is om als eerste de Stille Oceaan te bereiken. Elke speler heeft zijn eigen Corps of Discovery, dat wordt aangevuld met de indianen en pelsjagers die hij tijdens de reis ontmoet. Hij moet zijn personages en de middelen die hij onderweg vindt slim beheren. Let op, soms is zuinigheid beter dan overvloed.

Lewis & Clark bevat kaarten met een dubbele functie. Om geactiveerd te worden, moet een kaart worden gecombineerd met een andere kaart, die dan een tijdje niet beschikbaar is. Spelers staan dus voortdurend voor een dilemma: een kaart spelen of opofferen. Tijdens het spel verwerft elke speler personagekaarten die zijn hand vergroten, waardoor hij een bemanning opbouwt die hem meer opties biedt, maar die moet worden geoptimaliseerd omdat hij zijn kaarten langzamer zal recyclen. Dit nieuwe “handbuilding”-mechanisme sluit sterk aan bij de historische achtergrond.

Aangezien het doel van het spel is om als eerste de Pacifische kust te bereiken, zijn de timing en het opportunistische gebruik van de posities van de andere spelers cruciaal.