Het bordspel Messina 1347 vindt plaats aan het begin van de pestepidemie (ook bekend als de "Zwarte Dood") en de verspreiding van de epidemie door de stad. Tijdens deze periode brachten koopvaardijschepen een ongekende epidemie naar deze landen - en één van de eerste getroffen steden was Messina, Italië.

In Messina 1347 nemen 1 tot 4 spelers de rol aan van de families in Messina. Uit angst voor de pest verlaten ze de stad en verhuizen ze naar het platteland. Terwijl ze dit doen, richten ze zich op het redden van andere inwoners en het bestrijden van de pestepidemie in de stad. Daarnaast proberen ze ook hun woonplaats op het platteland uit te bouwen. Daar wachten ze tot de epidemie voorbij is, om dan terug te keren naar Messina en de stad te bevolken.